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「神药」还是「安慰剂」？细数神经节苷脂的前世今生
发布日期:2024-01-19 作者:昭远制药
作为神经内外科常用的临床辅助用药之一，单唾液酸四己糖神经节苷脂（英文名简称 GM1）可以说如同神一般的存在。
不仅是因为其在临床上使用范围之广（神经内科、神经外科、外科、骨科、心血管科、老干部科、儿科、急诊科等全覆盖），更是因为这个价格不菲的「神药」在屡屡被责令修改说明书、增加警示语的同时，却总是能登上国内畅销药品排行榜首。
这究竟是个什么药？为什么会如此之「神」？让我们来细数一下 GM1 的前世今生：
使用量惊人，却频频上「黑名单」
GM1 的主要成分为猪脑中提取制得的一种鞘糖脂。是中枢神经系统细胞中存在的众多神经节苷脂的一种。
GM1 在中国最初使用来自进口，由巴西 TrbPharmaIndQuimica E Farmaceutica Ltda. 生产，商品名为「重塑杰」。但世界范围内，该产品仅在中国、巴西和阿根廷上市，而中国的销量占该产品在全球销量的 99%。
「重塑杰」进入中国时，主要是用于中枢神经系统损伤恢复和帕金森综合征的治疗，然而，据称 GM1 具有轴突生长和亲神经元性质（但并没有确切临床研究证实），因此在临床上的适应证范围极其广泛，在医院使用量大，销量增长速度惊人，引发国内数 10 家企业仿制。CFDA 药品数据查询显示，GM1 注射剂计有多达 25 个批准文号（如下图）。
截图来源：CFDA 官网
因此，虽然 GM1 本身只是一种临床辅助用药，但几乎每年销售排行榜前三。在 2016 年国内等级医院生物制品销售额排行中甚至名列第一，销售额突破百亿元，占生物制品药品整体销售额的十分之一！
但是，事实上却是，这个药没有国家统一的质量标准、各厂家产品的含量测定和有关物质检查标准也不一致。在 2010 年版及 2015 年版的《中国药典》中，GM1 注射剂都未被收录，亦没有在 2017 年新版国家医保目录中收录。
并且，从 2016 年开始，GM1 频频出现在 CFDA 的「黑名单」上。
2016 年 11 月， CFDA 要求国内国外所有 GM1 生产企业修改产品说明书，增加皮肤损害、全身性损害、呼吸系统损害、神经系统损害及精神障碍、胃肠系统损害、心血管系统损害等不良反应。并增加警示语，提示其存在严重不良反应风险。
以哈尔滨医大药业生产的「博司捷」为例，该说明书于 2016 年 12 月 9 日做了最新修改，其记载的「适应证」为：用于治疗血管性或外伤性中枢神经系统损伤；帕金森病。并增加了严重不良反应警示语。
2017 年 6 月，CFDA 发布《总局关于暂停销售使用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液的公告 (2017 年第 69 号)》，随后四川、辽宁、湖北等多省市转发了 CFDA 的该文件，暂停了该企业该产品的销售使用。
截图来源：CFDA 官网
2017 年 10 月，由阿根廷 TRB Pharma S.A. 生产进口的 GM1 再次被 CFDA 因产品存在质量安全风险而通报，并暂停销售使用。
截图来源：CFDA 官网
由于疗效、安全性的不确定以及单价较高，GM1 还被多省市纳入「辅助与重点监控用药目录」，被监控次数高达 14 次。
用药指征到底有哪些？
GM1 批准适应证仅为中枢神经系统损伤、帕金森这两类疾病，但由于用于中枢神经系统损伤的描述比较笼统，导致临床使用范围较广。
不仅如此，查阅国内外文献会发现，文献中涉及临床治疗的疾病远远超出了药品说明书规定的适应证范围，包括：新生儿缺氧缺血性脑病、突发性耳聋、糖尿病周围神经病变、头昏、眩晕、椎-基底动脉供血不足、缺血性脑卒中、重型颅脑外伤等几十种疾病。
2010 年《单唾液酸四己糖神经节苷脂钠盐注射液—治疗脑、脊髓损伤患者的中国专家共识》中将 GM1 适应证具体描述为急性脑、脊髓损伤，也用于其他原因导致的中枢神经系统损伤，包括：脑卒中、缺氧缺血性脑病、脑脊髓手术和脑脊髓放疗等导致的脑、脊髓神经损伤。但这样用真的对么？
虽然 GM1《治疗脑、脊髓损伤患者的中国专家共识 2010》规定了 GM1 的适应证，但治疗颅脑损伤证据来源为德国 Horman 60 例急性闭合性颅脑损伤患者随机双盲对照前瞻性临床研究。
但该共识也认为该组循证医学研究的病例数有限，仍有必要进行大样本 GM1 治疗急性颅脑损伤患者前瞻性临床循证医学研究（RCT），以得出更确切结论。且专家共识证据级别低（C 级）。而 2016 年美国《严重创伤性颅脑损伤的管理指南（第 4 版）》未提到 GM1 的神经保护治疗。
因此，GM1 在急性颅脑损伤的应用缺乏循证医学证据。
《自发性脑出血诊断治疗中国多学科专家共识 2015》对神经保护剂的评价：在脑出血领域，不少文献报道神经保护剂有助于疾病恢复，但目前神经保护剂在脑出血治疗中有确切获益的循证医学证据仍不足。
另外，美国 AHA/ASA《自发性脑出血管理指南 2015》及《中国蛛网膜下腔出血诊治指南 2015》均未提及神经保护治疗。
目前的推荐意见：神经保护剂疗效与安全性需更多高质量临床试验进一步证实（I 级推荐，B 级证据）；缺血性脑卒中起病前已服用他汀的患者，可继续使用他汀治疗 (Ⅱ级推荐，B 级证据)。依达拉奉经国内外多个随机双盲对照试验证实能改善急性脑梗死的功能结局并安全，但未提及 GM1。
中国《突发性聋诊断和治疗指南 2015》提及对于听神经继发性损伤在急性期及急性期后可给予营养神经药物（如甲钴胺、神经营养因子等）和抗氧化剂（如硫辛酸、银杏叶提取物等），全聋型、高频下降型或平坦下降型的药物治疗均未提及 GM1。
因此 GM1 用于突发性聋缺乏循证医学证据。
《足月儿缺氧缺血性脑病循证治疗指南 (2011- 标准版)》不建议 GM1 用于足月儿缺氧缺血性脑病（HIE），针对足月儿 HIE 的治疗，欧美等发达国家多仅推荐给予对症支持治疗，不主张过多的特殊神经保护治疗。
事实上中国大陆对新生儿 HIE 在支持对症治疗下，同时采用特殊神经保护治疗进行了非常多的临床观察，其结果绝大部分发表在中文医学期刊上，在未全面深入评价这些临床观察质量的前提下，认为在支持对症治疗下采用特殊神经保护治疗是有效的，与系统综述推荐意见相悖。分析原因可能与以下 3 点有关：
①这些临床观察存在设计缺陷；
②临床观察前没有经过严格的医学伦理学审查；
③存在证据发表偏倚。
因此，神经节苷脂 GM1 在颅脑损伤、脑卒中、新生儿缺氧缺血性脑病、突发性聋、脑损伤综合征的应用均缺乏循证医学证据。
严重的不良反应
GM1 属生物提取物，纯化过程较为复杂，高分子物质和残留溶剂可能引起过敏反应。
临床报道其可导致高热、寒战、重症皮疹、冷汗、瘙痒、心悸、胸闷、呼吸急促、恶心、呕吐、头晕、神志淡漠、嗜睡、眼球运动受限、复视、血压下降、格林巴利综合征、多发性神经根炎甚至死亡等。
特别值得关注的是，注射外源性神经节苷脂可诱导患者体内产生抗神经节苷脂抗体，可引起自身免疫性脱髓鞘病变或轴突变性，出现神经节苷脂相关性格林-巴利综合征表现。
2016 年 CFDA 要求修改 GM1 的说明书，增加皮肤损害、全身性损害、呼吸系统损害、神经系统损害及精神障碍、胃肠系统损害、心血管系统损害等不良反应。
国内王秀玲等检索文献发现，31 例 GM1 致新的/严重药品不良反应病例的原发疾病中，7 例为外伤所致颅脑损伤，4 例为帕金森综合征，8 例为脑梗死、脑萎缩、脑脓肿，7 例为脑出血或脑出血术后，5 例为突发性耳聋、腰椎脱落、颈椎骨折、面神经炎、脊髓血管畸形等。无循证依据超说明书应用 GM1 面临诱发严重不良反应的可能性，再次给予我们警示。
2. FDA 未批准 GM1 在美国上市，全世界范围内，GM1 仅在中国和巴西、阿根廷上市，在中国市场销售火爆，原研药物已经因为存在重大安全风险停止进口。
3. GM1 没有国家统一的质量标准，未被 2017 年新版国家医保目录收录，目前仅被 5 个省份的新版医保目录收录。
4. GM1 存在疗效不确切和不良反应严重的问题，被 CFDA 责令修改说明书。
5. 为了落实临床路径、加强合理用药、有效控制医药费用不合理增长、降低药占比，GM1 进入多个省份重点药品监控（辅助药品）目录。
辅助用药的不合理使用不仅阻碍临床医疗质量的提高，而且还造成医药资源的浪费，甚至还会导致严重的临床不良反应——大佬「神药」，是时候走下神坛了！
不仅是因为其在临床上使用范围之广（神经内科、神经外科、外科、骨科、心血管科、老干部科、儿科、急诊科等全覆盖），更是因为这个价格不菲的「神药」在屡屡被责令修改说明书、增加警示语的同时，却总是能登上国内畅销药品排行榜首。
这究竟是个什么药？为什么会如此之「神」？让我们来细数一下 GM1 的前世今生：
使用量惊人，却频频上「黑名单」
GM1 的主要成分为猪脑中提取制得的一种鞘糖脂。是中枢神经系统细胞中存在的众多神经节苷脂的一种。
GM1 在中国最初使用来自进口，由巴西 TrbPharmaIndQuimica E Farmaceutica Ltda. 生产，商品名为「重塑杰」。但世界范围内，该产品仅在中国、巴西和阿根廷上市，而中国的销量占该产品在全球销量的 99%。
「重塑杰」进入中国时，主要是用于中枢神经系统损伤恢复和帕金森综合征的治疗，然而，据称 GM1 具有轴突生长和亲神经元性质（但并没有确切临床研究证实），因此在临床上的适应证范围极其广泛，在医院使用量大，销量增长速度惊人，引发国内数 10 家企业仿制。CFDA 药品数据查询显示，GM1 注射剂计有多达 25 个批准文号（如下图）。
截图来源：CFDA 官网
因此，虽然 GM1 本身只是一种临床辅助用药，但几乎每年销售排行榜前三。在 2016 年国内等级医院生物制品销售额排行中甚至名列第一，销售额突破百亿元，占生物制品药品整体销售额的十分之一！
但是，事实上却是，这个药没有国家统一的质量标准、各厂家产品的含量测定和有关物质检查标准也不一致。在 2010 年版及 2015 年版的《中国药典》中，GM1 注射剂都未被收录，亦没有在 2017 年新版国家医保目录中收录。
并且，从 2016 年开始，GM1 频频出现在 CFDA 的「黑名单」上。
2016 年 11 月， CFDA 要求国内国外所有 GM1 生产企业修改产品说明书，增加皮肤损害、全身性损害、呼吸系统损害、神经系统损害及精神障碍、胃肠系统损害、心血管系统损害等不良反应。并增加警示语，提示其存在严重不良反应风险。
截图来源：CFDA 官网
以哈尔滨医大药业生产的「博司捷」为例，该说明书于 2016 年 12 月 9 日做了最新修改，其记载的「适应证」为：用于治疗血管性或外伤性中枢神经系统损伤；帕金森病。并增加了严重不良反应警示语。
2017 年 6 月，CFDA 发布《总局关于暂停销售使用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液的公告 (2017 年第 69 号)》，随后四川、辽宁、湖北等多省市转发了 CFDA 的该文件，暂停了该企业该产品的销售使用。
截图来源：CFDA 官网
2017 年 10 月，由阿根廷 TRB Pharma S.A. 生产进口的 GM1 再次被 CFDA 因产品存在质量安全风险而通报，并暂停销售使用。
截图来源：CFDA 官网
由于疗效、安全性的不确定以及单价较高，GM1 还被多省市纳入「辅助与重点监控用药目录」，被监控次数高达 14 次。
用药指征到底有哪些？
GM1 批准适应证仅为中枢神经系统损伤、帕金森这两类疾病，但由于用于中枢神经系统损伤的描述比较笼统，导致临床使用范围较广。
不仅如此，查阅国内外文献会发现，文献中涉及临床治疗的疾病远远超出了药品说明书规定的适应证范围，包括：新生儿缺氧缺血性脑病、突发性耳聋、糖尿病周围神经病变、头昏、眩晕、椎-基底动脉供血不足、缺血性脑卒中、重型颅脑外伤等几十种疾病。
2010 年《单唾液酸四己糖神经节苷脂钠盐注射液—治疗脑、脊髓损伤患者的中国专家共识》中将 GM1 适应证具体描述为急性脑、脊髓损伤，也用于其他原因导致的中枢神经系统损伤，包括：脑卒中、缺氧缺血性脑病、脑脊髓手术和脑脊髓放疗等导致的脑、脊髓神经损伤。但这样用真的对么？
1.颅脑损伤
2008 年《中国颅脑创伤病人脑保护药物治疗指南》未提到 GM1，对神经营养药物评价为未行严格随机双盲多中心前瞻性对照研究，疗效尚无法判断。指导中国颅脑创伤病人合理的药物治疗的专家意见指出：多种肽类神经营养药物治疗颅脑创伤病人的疗效缺乏 I 级临床循证医学证据，建议慎重使用。虽然 GM1《治疗脑、脊髓损伤患者的中国专家共识 2010》规定了 GM1 的适应证，但治疗颅脑损伤证据来源为德国 Horman 60 例急性闭合性颅脑损伤患者随机双盲对照前瞻性临床研究。
但该共识也认为该组循证医学研究的病例数有限，仍有必要进行大样本 GM1 治疗急性颅脑损伤患者前瞻性临床循证医学研究（RCT），以得出更确切结论。且专家共识证据级别低（C 级）。而 2016 年美国《严重创伤性颅脑损伤的管理指南（第 4 版）》未提到 GM1 的神经保护治疗。
因此，GM1 在急性颅脑损伤的应用缺乏循证医学证据。
2.脑出血
《中国脑出血诊治指南 2014》对神经保护剂推荐意见为尚需开展更多高质量临床试验进一步证实（II 级推荐，C 级证据），未提及 GM1。《中国脑出血诊疗指导规范 2015》指出：脑出血后是否使用神经保护剂尚存争议，有临床报道显示神经保护剂安全、可耐受的，对临床预后有改善作用，但未列举证据。《自发性脑出血诊断治疗中国多学科专家共识 2015》对神经保护剂的评价：在脑出血领域，不少文献报道神经保护剂有助于疾病恢复，但目前神经保护剂在脑出血治疗中有确切获益的循证医学证据仍不足。
另外，美国 AHA/ASA《自发性脑出血管理指南 2015》及《中国蛛网膜下腔出血诊治指南 2015》均未提及神经保护治疗。
3.缺血性脑卒中
《中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2014》指出：针对急性缺血或再灌注后细胞损伤，神经保护剂从理论上可保护脑细胞，提高对缺血缺氧的耐受性。但近 20 多年来国际上进行的多项临床试验均未取得满意结果。目前的推荐意见：神经保护剂疗效与安全性需更多高质量临床试验进一步证实（I 级推荐，B 级证据）；缺血性脑卒中起病前已服用他汀的患者，可继续使用他汀治疗 (Ⅱ级推荐，B 级证据)。依达拉奉经国内外多个随机双盲对照试验证实能改善急性脑梗死的功能结局并安全，但未提及 GM1。
4.突发性聋
2012 年 3 月美国耳鼻咽喉头颈外科学会发布了《临床实用指南：突发性聋》，这是美国发布的第一份有关突发性感音神经性聋的临床指南，指南不推荐给特发性突发性感音神经性聋患者常规使用抗病毒药物、溶栓药物、血管扩张剂或抗氧化剂。该指南也未提及神经营养药物治疗。中国《突发性聋诊断和治疗指南 2015》提及对于听神经继发性损伤在急性期及急性期后可给予营养神经药物（如甲钴胺、神经营养因子等）和抗氧化剂（如硫辛酸、银杏叶提取物等），全聋型、高频下降型或平坦下降型的药物治疗均未提及 GM1。
因此 GM1 用于突发性聋缺乏循证医学证据。
5.儿童患者 GM1 临床用药情况
2012 年美国《婴儿、儿童及青少年严重创伤性颅脑损伤急性期治疗指南 (第二版)》未提及神经保护药物治疗。《足月儿缺氧缺血性脑病循证治疗指南 (2011- 标准版)》不建议 GM1 用于足月儿缺氧缺血性脑病（HIE），针对足月儿 HIE 的治疗，欧美等发达国家多仅推荐给予对症支持治疗，不主张过多的特殊神经保护治疗。
事实上中国大陆对新生儿 HIE 在支持对症治疗下，同时采用特殊神经保护治疗进行了非常多的临床观察，其结果绝大部分发表在中文医学期刊上，在未全面深入评价这些临床观察质量的前提下，认为在支持对症治疗下采用特殊神经保护治疗是有效的，与系统综述推荐意见相悖。分析原因可能与以下 3 点有关：
①这些临床观察存在设计缺陷；
②临床观察前没有经过严格的医学伦理学审查；
③存在证据发表偏倚。
因此，神经节苷脂 GM1 在颅脑损伤、脑卒中、新生儿缺氧缺血性脑病、突发性聋、脑损伤综合征的应用均缺乏循证医学证据。
严重的不良反应
GM1 属生物提取物，纯化过程较为复杂，高分子物质和残留溶剂可能引起过敏反应。
临床报道其可导致高热、寒战、重症皮疹、冷汗、瘙痒、心悸、胸闷、呼吸急促、恶心、呕吐、头晕、神志淡漠、嗜睡、眼球运动受限、复视、血压下降、格林巴利综合征、多发性神经根炎甚至死亡等。
特别值得关注的是，注射外源性神经节苷脂可诱导患者体内产生抗神经节苷脂抗体，可引起自身免疫性脱髓鞘病变或轴突变性，出现神经节苷脂相关性格林-巴利综合征表现。
2016 年 CFDA 要求修改 GM1 的说明书，增加皮肤损害、全身性损害、呼吸系统损害、神经系统损害及精神障碍、胃肠系统损害、心血管系统损害等不良反应。
国内王秀玲等检索文献发现，31 例 GM1 致新的/严重药品不良反应病例的原发疾病中，7 例为外伤所致颅脑损伤，4 例为帕金森综合征，8 例为脑梗死、脑萎缩、脑脓肿，7 例为脑出血或脑出血术后，5 例为突发性耳聋、腰椎脱落、颈椎骨折、面神经炎、脊髓血管畸形等。无循证依据超说明书应用 GM1 面临诱发严重不良反应的可能性，再次给予我们警示。
总结
1. GM1 来源于动物组织，成分复杂，属于高风险类药品。2. FDA 未批准 GM1 在美国上市，全世界范围内，GM1 仅在中国和巴西、阿根廷上市，在中国市场销售火爆，原研药物已经因为存在重大安全风险停止进口。
3. GM1 没有国家统一的质量标准，未被 2017 年新版国家医保目录收录，目前仅被 5 个省份的新版医保目录收录。
4. GM1 存在疗效不确切和不良反应严重的问题，被 CFDA 责令修改说明书。
5. 为了落实临床路径、加强合理用药、有效控制医药费用不合理增长、降低药占比，GM1 进入多个省份重点药品监控（辅助药品）目录。
辅助用药的不合理使用不仅阻碍临床医疗质量的提高，而且还造成医药资源的浪费，甚至还会导致严重的临床不良反应——大佬「神药」，是时候走下神坛了！
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