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证实了!新冠病毒可引发ADE效应,群体自然免疫破产

发布日期:2021-05-28    作者:昭远制药    

当地时间5月24日,CELL期刊发表了一篇来自日本大阪大学的关于新冠病毒ADE效应的研究,确定了新冠病毒感染后存在抗体依赖性增强(Antibody-dependent Enhancement,ADE)效应,使得去年疫情早期即备受关注和争议的这一议题有了确定答案。


CELL最新刊出的关于新冠病毒ADE效应的论文


意料之中,靴子落地

去年年初,新冠刚起,便有研究者指出,需要警惕这一轮全球大流行发生ADE,理由有二:第一,西班牙大流感很可能发生过ADE效应;第二,冠状病毒家族发生ADE效应的病毒相当多:包括本世纪初流行过的SARS。由于ADE效应没能解决,SARS病毒的疫苗至今没有获得突破。呈现高致死性的MERS病毒也被发现会出现ADE效应。


2019年袁国勇团队发表的SARS疫苗论文,实验组猕猴发生ADE,疫苗实验失败


ADE的全称是antibody dependent enhancement,直译为抗体依赖性增强,指的是病毒通过效应不够的抗体获得感染效果的增强。这并非是病毒本身增强的意思,而是相当于本来应该抵抗病毒的抗体由于某些原因,不但不做抵抗病毒的先锋,反而为病毒带路开门,甚至让病毒进入原先无法进入的细胞,或者因此干扰和改变免疫细胞的工作状态等等,导致感染者病情加重。


这种情况很可能发生在感染过病毒之后,产生了抗体,然后再次感染病毒的患者身上。


今年年初,发生在巴西玛瑙斯的第二波感染和死亡狂潮,就被许多研究者怀疑为发生了ADE——通过各方测试发现,玛瑙斯在去年年中开始的第一波疫情中,已经造成了超过70%的人感染,即有70%的人通过自然感染获得了抗体。然而今年年初,第二波疫情在当地造成了比去年更加凶猛的致病和致死浪潮——大部分人携带抗体的情况下,病重、病死者反而更多了,怀疑发生ADE是合理的。只是由于拉丁美洲等地区条件所限,一直没有拿到决定性证据。


现在,确切证据终于来了。


想靠自然感染进行免疫可以休矣


大阪大学的这项研究,基本上是从分子学水平实锤了人体产生的新冠抗体会给新冠病毒“带路”,而且他们观测到这种功能受到抗体浓度的影响,抗体浓度越高,ADE越强。此外,他们发现,当出现这种效应的时候,新冠病毒对该个体的感染能力也会增强,同样也受抗体浓度影响。


与登革热病毒的ADE效果不同,本次研究观测到的ADE并不是通过与Fc受体结合而发生,这种非Fc受体依赖的ADE,虽然效力相对Fc受体依赖的ADE较低,但是由于不必通过Fc受体表达,它能够更广泛的发生。


论文给出的新冠ADE示意图,右边为发生ADE的情况,位于下方的新冠病毒更加容易与宿主ACE2结合,对宿主感染性更强


更重要的是,由于最近变异病毒较多,研究者紧跟病毒形势的发展,采用包含D614G位点的变异病毒进行了实验,结果发现,变异病毒——至少含有D614G位点的变异病毒,也吃这套,而且还比野生型更厉害……那么,让我们来看一看哪些变异株含有D614G位点——



惊不惊喜,意不意外,上表中全部在列的变异病毒都含有D614G,不论是B.1.1.7(英国变异株)、B.1.351(南非变异株)和P.1(巴西变异株)这三支“老牌劲旅”,还是“声名大振”的B.1.617(印度变异株),亦或者是新近“黑马”B.1.620,都含有D614G变异位点……


这波抗疫战争真的太难了,这简直“屋漏偏逢连夜雨”……



上图为野生型(WT)和含有D614G的变异毒株,在出现ADE时对ACE2结合能力的对比数据。左侧两个柱状为野生型的数据,右侧为含D614G变异株的数据,2490为可引发ADE的抗体结构亚型,同样能够引发ADE的结构亚型还有8D2、2210、2369、2582和2660,它们都以病毒的N端结构域(N-Terminal Domain,简称NTD)为目标。



如图,8D2、2490、2660、2210、2582和2396这几个结构亚型随着抗体浓度升高,使得新冠病毒与ACE2结合的水平升高,与之相对照2016和4A8则没有这样的随着浓度变化的ADE反应。


不过,研究者在进一步分析中指出,面对具体不同的毒株的情况下,这些结构亚型的功能和表现可能会出现个性化——有可能发挥免疫功能,也有可能积极与病毒结合,更多的针对不同变异株的大型临床研究将有助于弄清这些细节。


此外,研究者还发现,随着这种加强新冠病毒与ACE2结合的情况的发生,中和抗体出现了活性下降,但是,如果中和抗体水平足够高,这种现象又会受到抑制。研究者因此推测,在疾病早期,中和抗体水平较低的时候,ADE现象最可能影响疾病的进程。


最后,研究者进行了一个比较有意思的观察,他们发现少数健康人体内也带有新冠病毒抗体,而这些健康人携带的抗体并不都有能发生ADE的结构亚型,说明抗体本身也是个性化的。


另外,研究者指出,患者体内的中和抗体和这种能引发ADE的抗体的含量比例也是个性化的,可能中和抗体高,也可能ADE效应明显,因此使用康复患者血浆治疗的效果会非常不稳定。


不论怎样,想要靠自然感染来获得免疫这个思路可以放下了,想靠自然感染大多数人来获得群体免疫更是不可靠的途径——不光因为病毒会变异来个第二波第三波,ADE还会让第二波第三波更惨烈,如果碰上变异毒株和抗体上特定结构特别要好的病毒,可能引发难以控制的惨烈后果。


疫苗会引发ADE吗?


如果个体携带的抗体本身不具备引发ADE的结构亚型,则不会引发ADE。疫苗不一定会产生引发ADE的增强抗体,同时疫苗可以提高中和抗体水平,总体来说,疫苗对于疫区人员和高风险人员来说还是有利的。



同时,这次的研究发现也为将来预防二次感染提供了思路。


参考文献

1.Liu, Y. Soh, W.T. Kishikawa, J.-i.Hirose, M. Nakayama, E.E.Li, S. Sasai, M.Suzuki, T. Tada, A. Arakawa, A. Matsuoka, S.Akamatsu, K. Matsuda, M.Ono, C. Torii,S.Kishida, K.Jin, H. Nakai, W. Arase, N. Nakagawa, A.Matsumoto, M. Nakazaki, Y. Shindo,Y.Kohyama, M. Tomii, K. Ohmura, K. Ohshima, S. Okamoto, T. Yamamoto, M. Nakagami, H. Matsuura, Y.  Nakagawa, A. Kato, T. Okada, M. Standley, D.M. Shioda, T. Arase, H. An infectivity enhancing site on the SARS-CoV-2 spike protein targeted by antibodies, Cell (2021). doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.05.032.

2.Liu, L., Wei, Q. Lin, Q. Fang, J. Wang, H. Kwok, H. Tang, H. Nishiura, K. Peng, J. Tan, Z. Wu, T. Cheung, K. W. Chan, K. H. Alvarez, X. Qin, C. Lackner, A. Perlman, S. Yuen, K. Y. & Chen, Z. (2019). Anti-spike IgG causes severe acute lung injury by skewing macrophage responses during acute SARS-CoV infection. JCI insight, 4(4), e123158.https://doi.org/10.1172/jci.insight.123158

3.Gytis Dudas, Samuel L, Guy Baele,et al.Travel-driven emergence and spread of SARS-CoV-2 lineage B.1.620 with multiple VOC-like mutations and deletions in Europe medRxiv 2021.05.04.21256637.doi: https://doi.org/10.1101/2021.05.04.21256637